指南概述

• 目标与指导原则
  • 为成人和儿童慢性乙型肝炎（CHB）的治疗提供建议
  • 采用GRADE方法，参考多项系统评价
  • 聚焦抗病毒治疗，未涉及筛查、预防和监测等方面
• 目标受众
  • 主要针对CHB患者的医护人员
  • 辅助政策制定者优化CHB患者护理
• 核心问题
  • 抗病毒治疗相关：不同阶段患者是否治疗及是否停药
  • 药物比较：恩替卡韦和替诺福韦对肾骨健康的影响
  • 联合治疗：低病毒血症患者是否加用第二种抗病毒药物
  • 特殊人群：孕妇、儿童、肝硬化患者的治疗

疾病背景

• 疾病负担
  • 全球约2.4亿人感染，非洲和亚洲患病率最高
  • 美国约70.4 - 220万成人感染
  • 每年约31万死于肝硬化，34万死于肝细胞癌（HCC）
• 自然史
  • 成人和儿童：分四个阶段，各阶段时长不同，非所有感染者都会经历所有阶段，需定期监测HBV DNA和ALT水平确定感染阶段
    • 免疫耐受期：HBV DNA高，ALT正常，无明显炎症和纤维化
    • HBeAg阳性免疫活动期：ALT和HBV DNA升高，有肝损伤，HBeAg血清学转换为进入非活动期标志
    • 非活动期CHB：HBV DNA低或不可测，ALT正常，有抗 - HBe，有一定纤维化
    • HBeAg阴性免疫再激活期：部分人血清学转换后仍有ALT和HBV DNA升高，有HBV变异，有 necroinflammation 和纤维化
  • 已解决CHB感染：清除HBsAg并获得抗 - HBs，降低肝失代偿风险和提高生存率
  • 肝脏相关并发症风险：未经治疗成人5年肝硬化发生率8% - 20%，肝硬化患者5年肝失代偿风险20%，HCC风险2% - 5%，受病毒、宿主和环境因素影响

诊断、分期和监测

• 初始评估：全面病史和体检，重点关注合并感染、饮酒、家族史等，实验室检查包括肝病活动和功能、HBV复制标志物、合并感染筛查
• 疾病分期：对指导抗病毒治疗和监测很重要，肝活检是评估炎症和纤维化的最佳方法，无创方法也有一定作用
• 定期监测：CHB病情波动，定期监测疾病状态对确定抗病毒治疗需求至关重要

抗病毒治疗

• 治疗目标：降低CHB相关发病率和死亡率，实现HBV复制持续抑制，改善血清ALT、HBeAg状态和肝脏组织学
• 治疗药物：美国成人批准6种，儿童批准5种，干扰素副作用较核苷（酸）类似物多，所有核苷（酸）类似物安全性良好
• 治疗评估：通过生化、血清学、病毒学和组织学终点评估治疗效果，HBsAg丢失是停药后持续缓解的最佳预测指标，但目前疗法难以实现

不同阶段的治疗建议

免疫活动期CHB患者治疗

• 推荐：成人患者进行抗病毒治疗，首选聚乙二醇干扰素（Peg - IFN）、恩替卡韦或替诺福韦
• 技术备注：明确免疫活动期定义，综合考虑ALT、HBV DNA水平、肝脏疾病严重程度、年龄、家族史等因素选择治疗方案，不同药物治疗时长和注意事项不同
• 证据和原理：抗病毒治疗可显著降低肝硬化、HCC、失代偿和死亡风险，启动治疗主要基于显著肝损伤或纤维化，肝活检可辅助治疗决策
• 未来研究：明确轻度ALT升高和低水平HBV DNA患者的治疗风险效益，确定无创检测方法在治疗算法中的应用，开发消除HBV共价闭合环状DNA的新疗法

免疫耐受期成人患者治疗

• 推荐：不建议进行抗病毒治疗，但建议至少每6个月检测ALT水平，对于年龄> 40岁、ALT正常、HBV DNA≥1,000,000 IU/mL且肝活检有显著炎症或纤维化的患者，可考虑抗病毒治疗
• 证据和原理：目前无证据表明抗病毒治疗对降低免疫耐受期患者HCC、肝硬化和死亡风险有益，治疗潜在危害大于益处，但年龄增长有显著组织学异常的可能性增加
• 未来研究：长期治疗和随访研究，评估免疫耐受期成人尤其是有HCC家族史患者的抗病毒治疗安全性和益处

HBeAg阳性免疫活动期CHB患者在核苷（酸）类似物治疗后血清转换为抗 - HBe的治疗

• 推荐：无肝硬化患者在巩固治疗后可停用，有肝硬化患者建议长期治疗，除非有强烈停药理由
• 技术备注：巩固治疗一般至少12个月，停药后需密切监测，有肝硬化患者停药后更需严格监测
• 证据和原理：缺乏高质量证据表明停药与持续治疗在临床结局上的差异，停药可能导致复发和疾病进展风险增加，巩固治疗可降低复发风险，但最佳巩固时长未知
• 未来研究：聚焦长期健康结局，如 HCC、肝硬化、失代偿；确定无肝硬化者停药前巩固治疗的最佳时长；确定肝硬化者停药的影响

HBeAg阴性免疫活跃CHB患者的治疗时长

• 建议成人进行无限期抗病毒治疗
• 停药需谨慎考虑风险与获益
  • 病毒学复发、肝功能失代偿、肝癌和死亡风险
  • 持续治疗负担、经济成本、依从性和耐药风险
  • 患者和医生偏好
• 肝硬化者不建议停药
• HBsAg消失者可考虑停药，但证据不足
• 停药后至少 1 年每 3 个月监测复发情况
• 无肝硬化、ALT正常且低病毒血症者不建议抗病毒治疗

NA治疗患者的肾和骨病

• 对于肾和骨并发症，无证据表明恩替卡韦和替诺福韦有差异
• 替诺福韦治疗者应定期监测肾功能
• 疑似替诺福韦相关肾或骨病应停药并更换药物
• 应根据肾功能调整 NA 剂量

持续低水平病毒血症患者的管理

• 单药治疗持续低水平病毒血症患者建议继续单药治疗
• 病毒学突破患者建议更换高耐药屏障药物或加用无交叉耐药药物

肝硬化伴低水平病毒血症成人的管理

• 代偿期肝硬化低水平病毒血症患者建议抗病毒治疗
• 失代偿期肝硬化 HBsAg 阳性成人建议无限期抗病毒治疗

妊娠期CHB的治疗

• HBsAg 阳性且 HBV DNA > 200,000 IU/mL 的孕妇建议抗病毒治疗
• HBsAg 阳性且 HBV DNA ≤ 200,000 IU/mL 的孕妇不建议抗病毒治疗

儿童CHB的治疗

• HBeAg 阳性且 ALT 和 HBV DNA 均升高的儿童建议抗病毒治疗
• HBeAg 阳性且 ALT 持续正常的儿童不建议抗病毒治疗
• 证据与原理：正常体重健康儿童ALT值95%百分位数（男孩：25.8 U/L；女孩：22 U/L）；HBV抗病毒临床试验ALT值正常上限范围：30 - 45 U/L；抗病毒治疗对不同基线HBV DNA水平儿童的影响（高基线值儿童HBV DNA转阴时间长，可能增加耐药病毒变异株出现几率）；正常ALT值和高HBV DNA水平儿童对IFN治疗反应率低；儿科试验中，基线ALT值升高，治疗反应率提高；目前无比较研究表明治疗ALT持续正常儿童有益

缩写

• AASLD：美国肝病研究协会
• ALT：丙氨酸氨基转移酶
• anti - HBe：抗HBeAg抗体
• anti - HBs：抗HBsAg抗体
• APRI：AST - 血小板比率指数
• AST：天冬氨酸氨基转移酶
• cccDNA：共价闭合环状DNA
• CHB：慢性乙型肝炎
• CI：置信区间
• GRADE：推荐评估、制定与评价分级
• HBV：乙型肝炎病毒
• HCV：丙型肝炎病毒
• HCC：肝细胞癌
• HIV：人类免疫缺陷病毒
• HDV：丁型肝炎病毒
• HBsAg：乙型肝炎表面抗原
• HBeAg：乙型肝炎e抗原
• IFN：干扰素
• NA：核苷（酸）类似物
• Peg - IFN：聚乙二醇化干扰素
• RCT：随机对照试验
• RR：相对危险度
• ULNs：正常上限
• WHO：世界卫生组织

CHB感染阶段

• 免疫耐受期
  • ALT：正常
  • HBV DNA：升高，通常>100万IU/mL
  • HBeAg：阳性
  • 肝脏组织学：轻度炎症和纤维化
• HBeAg阳性免疫活动期
  • ALT：升高
  • HBV DNA：升高，>220,000 IU/mL
  • HBeAg：阳性
  • 肝脏组织学：中度至重度炎症或纤维化
• 非活动性CHB期
  • ALT：正常
  • HBV DNA：低或检测不到，<2,000 IU/mL
  • HBeAg：阴性
  • 肝脏组织学：轻度坏死性炎症，但纤维化程度不一
• HBeAg阴性免疫再激活期
  • ALT：升高
  • HBV DNA：升高，≥2,000 IU/mL
  • HBeAg：阴性
  • 肝脏组织学：中度至重度炎症或纤维化

与肝硬化和HCC相关的因素

• 宿主因素
  • 年龄>40岁
  • 男性
  • 免疫功能低下
  • 阳性家族史
  • 出生于撒哈拉以南非洲
• 病毒/疾病因素
  • 高血清HBV DNA（>2,000 IU/mL）
  • ALT水平升高
  • HBeAg血清学转换时间延长
  • 发生HBeAg阴性CHB
  • 基因型C
  • 存在肝硬化
• 环境因素
  • 同时感染病毒（HCV、HIV和HDV）
  • 大量饮酒
  • 代谢综合征（肥胖、糖尿病）
  • 黄曲霉毒素
  • 吸烟

HBsAg阳性患者的初始评估

• 病史/体格检查
  • 肝硬化症状/体征
  • 酒精和代谢危险因素
  • HCC家族史
  • 疫苗接种状况
• 常规实验室检查
  • 全血细胞计数（包括血小板计数）、AST、ALT、总胆红素、碱性磷酸酶、白蛋白、国际标准化比值
• 血清学/病毒学检查
  • HBeAg/抗 - HBe
  • HBV DNA定量
  • 抗 - HAV以确定是否需要接种疫苗
• 影像学/分期检查
  • 腹部超声
  • 振动控制瞬时弹性成像或血清纤维化指标（APRI、FIB - 4或FibroTest）
• 部分患者检查
  • 排除其他慢性肝病原因的检查（肝功能检查异常时）
  • AFP、GGT
  • HBV基因型
  • 抗 - HDV
  • 抗 - HCV
  • 未进行过一次性筛查（13 - 64岁）者查抗 - HIV
  • 肝活检

成人和儿童批准的抗病毒治疗药物

• Peg - IFN - 2a（成人）/IFN - α - 2b（儿童）
  • 剂量
    • 成人：180 μg每周
    • 儿童：600万IU/m²，每周三次
  • 妊娠类别：C
  • 潜在副作用
    • 成人：流感样症状、疲劳、情绪障碍、血细胞减少、自身免疫性疾病
    • 儿童：厌食和体重减轻
  • 治疗监测：全血细胞计数（每月至每3个月）、TSH（每3个月）、临床监测自身免疫、缺血、神经精神和感染并发症
• 拉米夫定
  • 剂量
    • 成人：100 mg每日
    • 儿童（≥2岁）：3 mg/kg每日，最大100 mg
  • 妊娠类别：C
  • 潜在副作用：胰腺炎、乳酸酸中毒
  • 治疗监测：有症状时查淀粉酶，临床关注时查乳酸水平
• 替比夫定
  • 剂量：600 mg每日
  • 妊娠类别：B
  • 潜在副作用：肌酸激酶升高和肌病、周围神经病变、乳酸酸中毒
  • 治疗监测：有症状时查肌酸激酶，有症状时临床评估，临床关注时查乳酸水平
• 恩替卡韦
  • 剂量
    • 成人：0.5或1.0 mg每日
    • 儿童（≥2岁）：根据体重调整
  • 妊娠类别：C
  • 潜在副作用：乳酸酸中毒
  • 治疗监测：临床关注时查乳酸水平
• 阿德福韦
  • 剂量
    • 成人：10 mg每日
    • 儿童（≥12岁）：10 mg每日
  • 妊娠类别：C
  • 潜在副作用：急性肾衰竭、范可尼综合征、肾性尿崩症、乳酸酸中毒
  • 治疗监测：基线查肌酐清除率，有肾功能损害风险时至少每年查肌酐清除率、血清磷酸盐、尿葡萄糖和蛋白，有骨折史或骨量减少风险者基线和治疗期间考虑骨密度检查，临床关注时查乳酸水平
• 替诺福韦
  • 剂量
    • 成人：300 mg每日
    • 儿童（≥12岁）：300 mg每日
  • 妊娠类别：B
  • 潜在副作用：肾病、范可尼综合征、骨软化症、乳酸酸中毒
  • 治疗监测：基线查肌酐清除率，有肾功能损害风险时至少每年查肌酐清除率、血清磷酸盐、尿葡萄糖和蛋白，有骨折史或骨量减少风险者基线和治疗期间考虑骨密度检查，临床关注时查乳酸水平

初治CHB和免疫活动期成人患者批准的首选抗病毒治疗药物疗效

• HBeAg阳性
  • HBV DNA抑制
    • Peg - IFN：30 - 42（<2,000 - 40,000 IU/mL）
    • 恩替卡韦：8 - 14（<80 IU/mL）
    • 替诺福韦：61（<50 - 60 IU/mL）；76（<60 IU/mL）
  • HBeAg丢失
    • Peg - IFN：32 - 36
    • 恩替卡韦：22 - 25
  • HBeAg血清学转换
    • Peg - IFN：29 - 36
    • 恩替卡韦：21 - 22
    • 替诺福韦：21
  • ALT正常化
    • Peg - IFN：34 - 52
    • 恩替卡韦：68 - 81
    • 替诺福韦：68
  • HBsAg丢失
    • Peg - IFN：2 - 7（治疗后6个月）
    • 恩替卡韦：11（治疗后3年）
    • 替诺福韦：2 - 3（1年）；4 - 5（2年）；3（1年）；8（3年）
• HBeAg阴性
  • HBV DNA抑制
    • Peg - IFN：43（<4,000 IU/mL）
    • 恩替卡韦：19（<80 IU/mL）
    • 替诺福韦：90 - 91；93
  • ALT正常化
    • Peg - IFN：59
    • 恩替卡韦：78 - 88
    • 替诺福韦：76
  • HBsAg丢失
    • Peg - IFN：4（治疗后6个月）
    • 恩替卡韦：6（治疗后3年）
    • 替诺福韦：0 - 1（1年）；0（1年）

临床问题评估

• 免疫活动期CHB
  • 干预：抗病毒治疗
  • 对照：不治疗
  • 结局：肝硬化、失代偿、HCC、死亡、HBsAg丢失
• 成人免疫耐受期CHB
  • 干预：抗病毒治疗
  • 对照：不治疗
  • 结局：肝硬化、失代偿、HCC、死亡、HBsAg丢失
• HBeAg阳性免疫活动期慢性肝炎，治疗中HBeAg血清学转换
  • 干预：继续抗病毒治疗
  • 对照：停止抗病毒治疗
  • 结局：肝硬化、HCC、再激活、血清学逆转、失代偿、HBsAg丢失
• HBeAg阴性免疫活动期慢性肝炎，抗病毒治疗病毒抑制
  • 干预：继续抗病毒治疗
  • 对照：停止抗病毒治疗
  • 结局：再激活、失代偿、HBsAg丢失
• 口服治疗的CHB患者
  • 干预：替诺福韦
  • 对照：恩替卡韦
  • 结局：肾功能、低磷血症、骨骼健康
• 口服治疗持续病毒血症的CHB患者
  • 干预：继续治疗
  • 对照：更改或换药
  • 结局：HBV耐药、临床发作、失代偿、HBeAg丢失
• 肝硬化且HBV DNA <2,000 IU/mL的CHB患者
  • 干预：抗病毒治疗
  • 对照：不治疗
  • 结局：失代偿、HCC、死亡
• 妊娠CHB妇女
  • 干预：妊娠晚期抗病毒治疗
  • 对照：不治疗
  • 结局：婴儿CHB、母亲安全、胎儿/婴儿安全
• 儿童/青少年HBeAg阳性CHB
  • 干预：抗病毒治疗
  • 对照：不治疗
  • 结局：肝硬化、失代偿、HCC、死亡、HBeAg血清学转换、HBsAg丢失

GRADE方法

• 证据质量评级
  • 研究设计
    • RCT：初始高质量，因偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性、发表偏倚降低等级，因大效应、非常大效应、剂量反应梯度提高等级
    • 观察性研究：初始低质量
• 推荐强度决定因素
  • 证据质量
  • 利弊平衡
  • 患者价值观和偏好
  • 资源和成本
• 推荐强度含义
  • 强推荐：多数人会选择，医护人员应推荐，政策制定者可作为政策
  • 条件推荐：多数人可能选择，但很多人不选，医护人员需帮助患者决策，政策制定者需充分讨论

抗病毒耐药管理的抗病毒选择

• 拉米夫定耐药
  • 换用：替诺福韦
  • 加用：继续拉米夫定，加用替诺福韦（或替代方案：恩曲他滨 - 替诺福韦）
• 替比夫定耐药
  • 换用：替诺福韦
  • 加用：继续替比夫定，加用替诺福韦
• 阿德福韦耐药
  • 换用：恩替卡韦
  • 加用：继续阿德福韦，加用恩替卡韦
• 恩替卡韦耐药
  • 换用：替诺福韦
  • 加用：继续恩替卡韦，加用替诺福韦（或替代方案：恩曲他滨 - 替诺福韦）
• 多药耐药
  • 联合：替诺福韦和恩替卡韦